Cancers : origine génétique — Exercices

a) \(FAUX — Un proto-oncogène est un gène normal, présent dans toutes les cellules de l'organisme. Il stimule la division cellulaire de façon régulée. Ce n'est que lorsqu'il est muté qu'il devient un oncogène.\) \(F — Le proto-oncogène est un gène normal présent dans toutes les cellules.\)

b) \(VRAI — Un gène suppresseur de tumeur exerce un effet récessif. Un seul allèle fonctionnel suffit à produire assez de protéine frein. Il faut inactiver les deux allèles (perte de fonction biallélique) pour lever complètement le frein.\) \(V\)

c) \(FAUX — Environ 90 à 95 % des cancers résultent de mutations somatiques acquises au cours de la vie (non héritées). Seuls 5 à 10 % des cas impliquent une prédisposition germinale héritée.\) \(F — La majorité des cancers sont sporadiques : mutations somatiques, non héréditaires.\)

d) \(VRAI — La cellule dispose de mécanismes de contrôle redondants (réparation de l'ADN, points de contrôle du cycle, apoptose). Leur inactivation successive dans une même lignée est nécessaire à la transformation maligne.\) \(V\)

a) \(Comparaison codon par codon — codon 12 normal : GGT ; codon 12 muté : GTT. La deuxième base du codon 12 est modifiée : G remplacé par T. Il s'agit d'une substitution nucléotidique (mutation ponctuelle faux-sens) en position 2 du codon 12.\) \(Substitution G → T en position 2 du codon 12 du gène RAS.\)

b) \(La protéine Ras est une GTPase de signalisation intracellulaire. Activée par un facteur de croissance, elle transmet le signal de division puis s'inactive spontanément en hydrolysant le GTP en GDP. Son activation est donc transitoire et régulée.\) \(Ras transmet le signal de division de façon transitoire et régulée (activation puis inactivation par hydrolyse du GTP).\)

c) \(La mutation modifie le site actif de Ras : la protéine ne peut plus hydrolyser le GTP et reste bloquée en conformation active. La cellule reçoit ainsi un signal de division permanent et incontrôlé, indépendant de tout facteur de croissance extérieur, ce qui entraîne une prolifération anormale.\) \(Ras mutée = signal de division permanent et incontrôlé → prolifération anormale.\)

d) \(Effet dominant (gain de fonction) : la protéine Ras mutée est hyperactive même en présence d'un allèle normal. Un seul allèle muté suffit à dérégler la cellule.\) \(Dominant : un seul allèle muté suffit (gain de fonction).\)

a) \(La mutation est présente dans les cellules sanguines non tumorales, donc dans toutes les cellules de l'organisme. Elle était présente dès la fécondation : il s'agit d'une mutation germinale héritée d'un des parents de la patiente.\) \(Mutation germinale : héritée, présente dans toutes les cellules de l'organisme dès la naissance.\)

b) \(La fille a hérité de l'allèle BRCA1 muté de sa mère. Elle possède dans toutes ses cellules un allèle non fonctionnel de BRCA1 dès la naissance. Cela constitue une prédisposition génétique : son risque de cancer du sein (et de l'ovaire) est significativement augmenté par rapport à la population générale. Ce n'est cependant pas une certitude : d'autres mutations somatiques restent nécessaires.\) \(Prédisposition héritée : risque élevé de cancer du sein/ovaire, mais non systématique.\)

c) \(La sœur ne porte pas de mutation BRCA1 germinale. Son cancer résulte donc de mutations somatiques accumulées au cours de sa vie dans des cellules mammaires, sous l'effet de facteurs endogènes ou exogènes. Il s'agit d'un cancer sporadique, non héréditaire.\) \(Cancer sporadique : mutations somatiques acquises, sans prédisposition germinale héritée.\)

a) \(Les UV (principalement UVB) induisent la formation de dimères de thymine : deux bases thymine adjacentes sur le même brin d'ADN sont liées de façon covalente. Si ce dommage n'est pas réparé avant la réplication, il provoque une erreur de lecture par l'ADN polymérase → substitution de bases dans la cellule fille → mutation.\) \(UV → dimères de thymine → substitution nucléotidique si non réparée avant réplication.\)

b) \(Non. Ces mutations sont somatiques : elles surviennent dans les kératinocytes ou mélanocytes exposés au soleil et ne sont pas transmises aux enfants. Le mélanome est dans l'immense majorité des cas un cancer sporadique, non héréditaire.\) \(Non : le mélanome est sporadique (mutations somatiques, non héréditaires).\)

c) \(1. Limiter l'exposition solaire aux heures de fort ensoleillement (11h–16h), notamment avant 20 ans. 2. Utiliser une protection UV adaptée (crème solaire à indice élevé, vêtements couvrants, lunettes) dès l'enfance.\) \(Éviter l'exposition solaire intense aux heures critiques ; utiliser des protections UV dès l'enfance.\)

a) \(APC est un gène suppresseur de tumeur à effet récessif. À l'étape 1, un seul allèle est muté (état hétérozygote) : l'allèle fonctionnel restant produit encore suffisamment de protéine APC pour exercer le frein sur la division. La perte de fonction est incomplète ; la cellule n'est pas encore transformée.\) \(Un allèle APC fonctionnel suffit à maintenir le frein : la transformation n'a pas encore lieu (effet récessif).\)

b) \(Entre les étapes 1 et 2, le second allèle d'APC est inactivé (par une nouvelle mutation somatique ou une perte d'hétérozygotie). La cellule perd totalement la fonction frein d'APC : elle commence à proliférer de façon anormale, formant un polype bénin (adénome).\) \(Inactivation du second allèle d'APC → perte totale du frein → début de prolifération anormale (adénome).\)

c) \(La protéine p53 est le gardien du génome : elle détecte les dommages à l'ADN, bloque le cycle cellulaire en phase G1/S et, si les dommages sont irréparables, déclenche l'apoptose. La perte biallélique de TP53 supprime ce dernier mécanisme de surveillance : les cellules déjà fortement mutées continuent à proliférer et à accumuler de nouvelles mutations sans être éliminées, accélérant la progression vers la malignité.\) \(Perte de p53 = suppression du dernier contrôle qualité du génome → accumulation accélérée de mutations.\)

d) \(Ce processus est appelé cancérogenèse multi-étapes (modèle de Vogelstein pour le cancer colorectal). À chaque étape, la mutation confère à la cellule un avantage sélectif (elle prolifère plus vite, meurt moins, résiste mieux au contrôle immunitaire) par rapport aux cellules voisines. La sélection clonale de ces cellules conduit progressivement à une tumeur maligne invasive.\) \(Cancérogenèse multi-étapes : chaque mutation procure un avantage sélectif → sélection clonale → tumeur maligne.\)