Patrimoine génétique et santé

Comment les variations du génome humain peuvent-elles affecter notre santé ?

1 L'idée

Le patrimoine génétique d'un individu est l'ensemble de son information génétique : environ 3 milliards de paires de bases réparties sur 46 chromosomes, portant près de 20 000 gènes. Ce patrimoine est stable (transmis à l'identique lors des divisions cellulaires) mais variable : des mutations créent des versions alternatives des gènes appelées allèles. Selon leur effet sur la protéine produite, ces variations sont neutres, bénéfiques ou pathogènes.

2 Notions clés

Gène / Allèle

$\text{Gène : séquence d'ADN codant une protéine (à un locus précis). Allèle : version alternative de ce gène.}$

Mutation

$\text{Modification permanente de la séquence nucléotidique (substitution, délétion, insertion).}$

SNP

$\text{Variation d'un seul nucléotide (Single Nucleotide Polymorphism), fréquence} \gt 1\,\% \text{ dans la population.}$

Mutation germinale

$\text{Touche une cellule reproductrice} \Rightarrow \text{héréditaire, transmissible à la descendance.}$

Mutation somatique

$\text{Touche une cellule du corps} \Rightarrow \text{non héréditaire (ex. : cancers).}$

3 Exemple — la drépanocytose

Mutation faux-sens dans le gène HBB

Le gène HBB (chromosome 11) code la chaîne β de l'hémoglobine.

Mutation : substitution au codon 6 du brin codant, $\text{GAG} \to \text{GTG}$.

Conséquence protéique : acide glutamique (Glu) remplacé par valine (Val) en position 6.

L'hémoglobine S (HbS) polymérise en désoxygénation → hématies falciformes → anémie hémolytique.

Transmission autosomique récessive : seuls les homozygotes $HbS/HbS$ sont malades ; les hétérozygotes $HbA/HbS$ sont porteurs sains.

Méthode — analyser l'impact d'une mutation sur une protéine

Identifier la nature de la mutation : substitution (1 nucléotide remplacé), délétion ou insertion (décalage du cadre de lecture).
Écrire l'ARNm correspondant au brin codant muté, puis traduire grâce au tableau du code génétique.
Qualifier la mutation : silencieuse (même acide aminé), faux-sens (acide aminé différent), non-sens (codon stop prématuré).
Évaluer la conséquence sur la protéine : fonctionnelle, de structure altérée, ou tronquée.
Préciser le mode de transmission si la mutation est germinale (dominant, récessif, lié à l'X…).

Erreurs fréquentes

Confondre mutation germinale et mutation somatique : seule la première est transmise aux enfants.
Croire que toute mutation est pathogène : la majorité des SNP sont neutres.
Oublier le décalage du cadre de lecture : une insertion ou délétion d'un nucléotide modifie tous les acides aminés en aval.
Confondre gène (séquence d'ADN, unique par locus) et allèle (version de ce gène) : un même gène peut avoir de nombreux allèles dans la population.